Tumore al cervello aggressivo: perché l'immunoterapia fallisce?

Una nuova ricerca che ora compare sulla rivista Nature Medicine ha esaminato i tumori del glioblastoma, ei risultati portano gli scienziati più vicini a capire perché questa forma di cancro al cervello non risponda altrettanto bene all'immunoterapia degli altri tumori.

L'immunoterapia è un tipo di trattamento che mira a rafforzare il sistema immunitario nella lotta contro il cancro.

La terapia ha dimostrato di avere molto successo contro vari tumori aggressivi, come il cancro al seno triplo negativo.

Tuttavia, l'immunoterapia in realtà aiuta meno di 1 persona su 10 con il glioblastoma.

Questa è una forma di cancro al cervello con una prospettiva mediana di soli 15-18 mesi.

Quindi, perché l'immunoterapia non funziona in modo così efficace in questi tumori? Un team di scienziati guidati da Raul Rabadan, Ph.D. – un professore di biologia sistemica e informatica biomedica alla Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons di New York City, NY – si è proposto di indagare.

Il ruolo della proteina PD-1 nel cancro

Come spiegano gli scienziati, il cancro a volte blocca l'attività del sistema immunitario influenzando una proteina chiamata PD-1.

PD-1 è presente sulle cellule immunitarie chiamate cellule T. Lì, aiuta a garantire che il sistema immunitario non esageri nella sua risposta quando reagisce alle minacce. Quando il PD-1 si lega ad un'altra proteina chiamata PD-L1, impedisce alle cellule T di attaccare altre cellule, incluse le cellule tumorali.

Quindi alcuni farmaci immunoterapici agiscono bloccando il PD-1, che "rilascia i freni sul sistema immunitario" e lascia andare le cellule T allentate e uccidono le cellule tumorali.

Gli inibitori del PD-1 hanno successo nella maggior parte dei tipi di cancro, quindi il Prof. Rabadan e colleghi si sono chiesti quale effetto avrebbero avuto questi farmaci nel glioblastoma. Hanno studiato il microambiente tumorale – cioè le cellule che mantengono la crescita del tumore – in 66 persone con glioblastoma.

I ricercatori hanno esaminato il microambiente tumorale sia prima che dopo il trattamento dei tumori con gli inibitori del PD-1 nivolumab o pembrolizumab.

Dei 66 casi di glioblastoma, 17 hanno risposto all'immunoterapia per un periodo di almeno 6 mesi.

Predire la risposta di una persona al trattamento

Le analisi genomiche e trascrittomiche dei ricercatori hanno dimostrato che il resto di quei tumori aveva significativamente più mutazioni in un gene chiamato PTEN, che normalmente codifica per un enzima che agisce come soppressore del tumore.

Inoltre, il Prof. Rabadan e i suoi colleghi hanno scoperto che il maggior numero di mutazioni PTEN aumentava il numero di macrofagi. Queste sono cellule immunitarie che normalmente "mangiano" batteri, virus e altri microrganismi.

I macrofagi inoltre sciacquano le cellule morte e i rifiuti cellulari, oltre a stimolare l'attività di altre cellule immunitarie.

Nel glioblastoma, i macrofagi hanno innescato fattori di crescita, che hanno alimentato la crescita e la diffusione delle cellule tumorali. Inoltre, l'analisi ha rivelato che le cellule tumorali nei tumori di glioblastoma erano strettamente legate tra loro, il che potrebbe rendere più difficile per le cellule immunitarie penetrare e distruggere il tumore.

D'altra parte, i tumori che hanno risposto al trattamento hanno avuto più alterazioni genetiche nella via di segnalazione MAPK, che è fondamentale per regolare la funzione cellulare.

Il coautore dello studio, il dott. Fabio M. Iwamoto – neurologo e professore associato di neurologia alla Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons – commenta i risultati, affermando:

"Queste mutazioni si sono verificate prima che i pazienti fossero trattati con inibitori della PD-1, quindi il test per le mutazioni potrebbe offrire un modo affidabile per prevedere quali pazienti potrebbero rispondere all'immunoterapia".

Gli autori dello studio suggeriscono anche che i tumori di glioblastoma che hanno mutazioni MAPK possono rispondere meglio a un trattamento combinato di inibitori PD-1 e farmaci mirati MAPK. Tuttavia, tale approccio terapeutico necessita ancora di ulteriori test.

Il Prof. Rabadan afferma: "Siamo ancora all'inizio della comprensione dell'immunoterapia del cancro, in particolare nel glioblastoma".

"Ma il nostro studio dimostra che potremmo essere in grado di prevedere quali pazienti di glioblastoma potrebbero trarre beneficio da questa terapia, ma abbiamo anche identificato nuovi bersagli per il trattamento che potrebbero migliorare l'immunoterapia per tutti i pazienti affetti da glioblastoma".

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