Biologia / Biochimica

Targeting di un enzima potrebbe trattare il cancro, il diabete e l'obesità

La scoperta delle acrobazie molecolari di un enzima chiave delle cellule potrebbe portare a nuovi trattamenti per il cancro e le malattie metaboliche come l'obesità e il diabete.

L'enzima cellulare è chiamato PI3KC2A, e sebbene gli scienziati sapessero che controllava molte funzioni cruciali delle cellule, rimanevano incerti sui meccanismi strutturali dettagliati.

Una cosa che sapevano era che l'enzima controlla ciò che accade alle membrane cellulari quando ricevono segnali esterni.

Sapevano anche che controlla il modo in cui i segnali influenzano i processi vitali all'interno della cellula.

Questi processi regolano, tra le altre cose, come le cellule crescono, si dividono e si differenziano.

Ora, un nuovo articolo che presenta nella rivista Molecular Cell descrive per la prima volta come l'enzima cellulare cambia da uno stato inattivo all'interno della cellula a uno stato attivo nella membrana cellulare.

I ricercatori del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) di Berlino, in Germania, insieme ai colleghi dell'Università di Ginevra in Svizzera, stanno indagando su PI3KC2A da qualche tempo.

Il loro nuovo lavoro rivela fatti precedentemente sconosciuti su un meccanismo cellulare cruciale chiamato "assorbimento del recettore". Le interruzioni dei processi che coinvolgono questo meccanismo sono implicate in malattie come cancro, diabete e altri disturbi metabolici.

Uno degli autori senior dello studio, il Prof. Volker Haucke, della FMP, afferma che i loro risultati "potrebbero fornire un bersaglio diretto per le terapie".

Le membrane cellulari sono sistemi dinamici

Le membrane cellulari fanno molto di più che tenere insieme il contenuto delle cellule. Se quello fosse tutto ciò che fecero, non sarebbero altro che pelli inerti; ma uno sguardo più attento rivela che sono sistemi dinamici che controllano strettamente il passaggio di sostanze chimiche dentro e fuori dalla cellula.

La struttura di una membrana cellulare è stata descritta come un "mare di lipidi" contenente gruppi galleggianti di proteine ​​che controllano la "permeabilità selettiva" della membrana.

I lipidi, che sono molecole simili a grassi, sono anche attivi nel processo di permeabilità. Funzionano come "interruttori molecolari" per le cascate di segnali chimici che si attivano all'interno delle celle. Molte di queste cascate controllano funzioni essenziali come la crescita, la divisione e la differenziazione delle cellule.

Enzimi come PI3KC2A hanno un ruolo nella produzione dei lipidi che agiscono come interruttori molecolari. Pertanto, la ricerca di modi per indirizzarli potrebbe portare a farmaci che possono intervenire in questi processi.

La differenziazione cellulare, per esempio, è cruciale per la formazione di nuovi vasi sanguigni, o angiogenesi, che è un passo fondamentale nella crescita del tumore.

Assorbimento dei recettori

Nel lavoro precedente, gli scienziati avevano già scoperto molto sulla biologia strutturale e cellulare dei processi che coinvolgono PI3KC2A, compreso il suo ruolo nell'assorbimento dei recettori.

Avevano stabilito, per esempio, che i ligandi, o segnali chimici esterni, dall'esterno della cellula stimolano l'enzima legandosi alle proteine ​​superficiali chiamate recettori. Tali ligandi includono insulina e fattori di crescita che attivano la segnalazione delle cascate all'interno delle cellule.

Una volta attivato, PI3KC2A consente un processo chiamato endocitosi in cui piccoli sacchetti, o vescicole, portano i "recettori legati ai ligandi" all'interno della cellula.

Una volta all'interno della cellula, i recettori legati al ligando attivano le cascate di segnalazione che controllano le funzioni cruciali della cellula.

Il nuovo studio è significativo perché rivela i cambiamenti dettagliati che PI3KC2A subisce in ogni fase di questo processo.

L'enzima attivo "spiega le sue braccia"

Il Prof. Haucke spiega che una delle cose che hanno scoperto è che quando l'enzima cellulare, o chinasi, è inattivo e riposa all'interno della cellula, appare "arrotolato come se avesse avvolto le sue" braccia "attorno a sé."

Lui ei suoi colleghi hanno anche scoperto che l'enzima diventa attivo solo quando due componenti della membrana cellulare si trovano nello stesso posto nello stesso momento.

"Quando succede", dice, "la chinasi spiega le sue" braccia "e ogni" braccio "si lega a uno dei due componenti."

Pochi secondi dopo, il processo inizierà. L'enzima inizia a produrre molte molecole di segnalazione dei lipidi che attivano "l'assorbimento dei recettori di segnalazione attivati" all'interno della cellula. A loro volta, attivano le cascate che regolano la crescita, la divisione e la differenziazione delle cellule.

Il team ora progetta di identificare le molecole candidate per gli sviluppatori di farmaci da portare avanti.

"Per la prima volta, abbiamo un controllo su un meccanismo, che potrebbe eventualmente consentirci di modificare l'attività della chinasi lipidica PI3KC2A."

Prof. Volker Haucke

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