Leucemia

Leucemia: i geni influenzano il modo in cui le persone rispondono alla terapia?

La leucemia mieloide acuta, o tumore che colpisce il midollo osseo, progredisce rapidamente. Le sue cause non sono ancora ben comprese. Un trattamento comune per questo tipo di leucemia è la chemioterapia, ma alcune persone rispondono meglio di altre. Un nuovo studio spiega perché è così.

Secondo un recente studio – i cui risultati appaiono ora nella rivista JCI Insight – l'approccio chemioterapico della leucemia mieloide acuta (LMA) ha un tasso di risposta del 40-70%.

Tuttavia, "oltre la metà dei pazienti recidiva entro 3 anni".

Cosa rende alcune persone rispondono meglio al trattamento e chi ha meno probabilità di subire una ricaduta dopo la terapia?

Il primo autore dello studio, la dott.ssa Irum Khan e i suoi colleghi dell'Università dell'Illinois a Chicago (UIC), riferiscono che circa un terzo delle persone con diagnosi di AML ha una variante specifica di un gene chiamato NPM1, ed è questa la gente che ha una risposta migliore al trattamento.

Nel loro studio, i ricercatori mostrano come la mutazione NPM1 sia benefica per le persone con LMA e discutono di come i loro risultati possano portare a una terapia migliore e più efficiente per questa condizione.

Una mutazione genetica chiave

Come spiegano i ricercatori, l'associazione tra la mutazione del gene NPM1 e le migliori percentuali di risposta è stata individuata per la prima volta dal ricercatore dell'UCI Andrei Gartel e colleghi in studi precedenti.

NPM1 codifica la proteina con lo stesso nome, che a sua volta regola l'attività e influenza la posizione di un'altra proteina nota come FOXM1. Di solito, la proteina NPM1 mantiene FOXM1 nei nuclei delle cellule.

Nelle cellule tumorali, questo consente a FOXM1 di attivare certi oncogeni, o geni che svolgono un ruolo nella crescita del cancro quando attivi. Le persone con livelli elevati di FOXM1 spesso vedono esiti peggiori dopo il trattamento.

Tuttavia, in individui con la specifica mutazione nel gene NPM1, FOXM1 viene "spinto" fuori dal nucleo della cellula – dove può influenzare l'attività del gene – e nel citoplasma, assicurando così che questa proteina sia "isolata" e incapace di interagire con oncogeni.

Ciò significa che le persone con la mutazione del gene NPM1 rispondono meglio alla chemioterapia, oltre a sperimentare migliori risultati a lungo termine.

A causa di questi risultati, i ricercatori dell'UIC hanno ipotizzato che se fossero riusciti a bloccare e bloccare FOXM1 in persone con AML che non avevano la variante del gene NPM1, potrebbero essere in grado di migliorare le risposte di questi individui alla chemioterapia.

Come una proteina influisce sulla prognosi

Nel nuovo studio, Khan, Gartel e colleghi hanno deciso di esaminare da vicino i meccanismi della proteina NPM1 e FOXM1 nei casi di AML. Innanzitutto, hanno raccolto e analizzato campioni di cellule del midollo osseo da 77 persone a cui è stata diagnosticata questa condizione.

L'analisi dei ricercatori ha confermato che la presenza di FOXM1 nei nuclei delle cellule era associata a una risposta più scarsa alla chemioterapia.

"Quando abbiamo esaminato le cartelle cliniche dei pazienti, abbiamo visto che quelli con FOXM1 presenti nel nucleo delle loro cellule tumorali avevano risultati terapeutici peggiori, tassi più elevati di resistenza alla chemioterapia e tassi di sopravvivenza inferiori rispetto ai pazienti senza FOXM1 presenti nel nucleo ".

Dr. Irum Khan

Hanno anche testato questi risultati in un modello murino di leucemia, con roditori progettati per produrre più FOXM1, che stimolerebbero lo sviluppo di questa malattia.

Quando questi topi sono stati trattati con citarabina, un farmaco chemioterapico che viene frequentemente utilizzato nella terapia antiretrovirale, i ricercatori hanno notato che questi animali hanno risposto meno bene al trattamento, rispetto a un gruppo di controllo di roditori con leucemia ma con livelli normali di FOXM1.

"La nostra scoperta suggerisce che la sovraespressione di FOXM1 induce direttamente la chemioresistenza (resistenza alla chemioterapia), che corrisponde a ciò che abbiamo visto nella nostra analisi dei livelli di FOXM1 dei pazienti e dei loro esiti di trattamento", afferma Khan.

La ricerca di una terapia migliore

Infine, il team di ricerca ha utilizzato esperimenti in vitro su cellule AML per testare l'efficacia di un nuovo farmaco – ixazomib, attualmente utilizzato per il trattamento del mieloma multiplo, un tipo di tumore del sangue – nel trattamento della leucemia mieloide.

I ricercatori hanno visto che ixazomib ha mostrato risultati promettenti, in particolare perché bloccava l'attività FOXM1 all'interno delle cellule.

Inoltre, quando Khan e colleghi hanno trattato le cellule AML sia con ixazomib che con farmaci chemioterapici tipicamente utilizzati per la leucemia mieloide, come la citarabina e le antracicline, le cellule cancerose sono morte a un tasso molto più alto rispetto a quando si applicava solo la chemioterapia standard.

"Ixazomib", spiega Gartel, "ha prodotto una risposta chemioterapica sinergizzata quando aggiunta alla chemioterapia standard", aggiungendo, "Riteniamo che questo sia causato da ixazomib che inibisce l'attività di FOXM1."

A sua volta, Khan sottolinea che "(t) qui c'è un reale bisogno insoddisfatto di nuovi modi per aggirare la resistenza alla chemioterapia che i pazienti che non hanno questa mutazione benefica spesso affrontano".

Questo è il motivo per cui i ricercatori mirano a testare ulteriormente la loro nuova strategia di combinazione di farmaci, nella speranza che, in futuro, saranno in grado di applicarlo a individui con AML e una scarsa risposta ai trattamenti regolari.

"I farmaci che sopprimono FOXM1 in combinazione con il trattamento standard, come ixazomib, dovrebbero portare a risultati migliori", dice Khan, "ma alla fine saranno necessari studi clinici per dimostrare questa teoria".

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