Biologia / Biochimica

La guerra alla malattia: rivisitare i vecchi ritrovi

Nonostante il flusso ininterrotto di scoperte della scienza medica, un certo numero di malattie di alto profilo continuano a volgere ricercatori. Oggi gli scienziati ricercano nuovi indizi lungo sentieri ben battuti.

Mentre gli scienziati approfondiscono i meccanismi che si celano sotto condizioni difficili da trattare come il diabete e il morbo di Alzheimer, scelgono i limiti della scienza, raggiungono i fili sciolti e infilano le dita in angoli debolmente illuminati.

Ma poiché le risposte provenienti da nuovi angoli non sono sempre disponibili, vale la pena raddoppiare ogni tanto, aprendo vecchie porte e rivisitando volti familiari.

Recentemente, per esempio, un nuovo organo è stato "scoperto" nascosto in bella vista. L'interstizio, un sistema di borse piene di liquido, è ora considerato uno degli organi più grandi del corpo.

In precedenza, l'interstizio si pensava che fosse abbastanza irrilevante; poco più della carta di colla anatomica che supporta gli organi appropriati facendo il lavoro appropriato. Ma quando le tecniche di imaging all'avanguardia si sono azzerate, le sue dimensioni e importanza sono diventate chiare.

Ora, gli scienziati stanno chiedendo cosa ci può insegnare su edema, fibrosi e la difficile capacità di diffusione del cancro.

Nella ricerca, tutti sanno che nessuna pietra deve essere lasciata nulla. L'interstizio, tuttavia, ci ricorda che dovrebbero essere girati più volte ea intervalli regolari.

In questo articolo, trattiamo alcuni aspetti familiari della biologia cellulare che vengono rivisti e forniscono modi non familiari per comprendere la malattia.

Microtubuli: più che impalcature

Percorrere il citoplasma di ogni singola cellula è una complessa rete di proteine ​​chiamata citoscheletro, un termine coniato per la prima volta da Nikolai Konstantinovich Koltsov nel 1903. Uno dei costituenti primari del citoscheletro è costituito da lunghe proteine ​​tubulari chiamate microtubuli.

I microtubuli aiutano a mantenere rigida la cellula, ma svolgono anche ruoli chiave nella divisione cellulare e nel trasporto di composti attorno al citoplasma.

La disfunzione dei microtubuli è stata collegata a condizioni neurodegenerative, tra cui le due grandi: il morbo di Parkinson e l'Alzheimer.

I grovigli neurofibrillari, che sono filamenti di una proteina denominati tau anormalmente ritorti, sono uno dei tratti distintivi dell'Alzheimer. Di solito, in combinazione con le molecole di fosfato, tau aiuta a migliorare i microtubuli. Nei neuroni di Alzheimer, tuttavia, le proteine ​​tau trasportano fino a quattro volte di più il fosfato del normale.

L'iperfosforilazione riduce la stabilità e la velocità con cui i microtubuli vengono prodotti e può anche causare il disassemblaggio dei microtubuli.

Non è del tutto chiaro come questa alterazione nella produzione di microtubuli porti alla neurodegenerazione, ma i ricercatori sono interessati a vedere se intervenire in questi processi potrebbe un giorno aiutare a curare o prevenire la malattia di Alzheimer.

I problemi con i microtubuli non sono riservati esclusivamente alle condizioni neurologiche. Dagli anni '90, gli scienziati hanno discusso se potrebbero essere alla base dei cambiamenti cellulari che portano all'attacco cardiaco.

Lo studio più recente su questa domanda ha concluso che i cambiamenti chimici nella rete dei microtubuli delle cellule cardiache li hanno resi più rigidi e meno in grado di contrarsi come dovrebbero.

Gli autori ritengono che la progettazione di farmaci mirati ai microtubuli potrebbe alla fine essere un modo praticabile per "migliorare la funzione cardiaca".

Oltre la centrale elettrica

Se hai imparato solo una cosa in classe di biologia, era probabile che "i mitocondri siano le centrali della cellula". Scoperti per la prima volta nel 1800, gli scienziati di oggi si chiedono se i mitocondri potrebbero essere in combutta con una serie di malattie.

Il ruolo dei mitocondri nella malattia di Parkinson ha ricevuto la massima attenzione.

Infatti, nel corso degli anni, una varietà di fallimenti mitocondriali sono stati implicati nello sviluppo del Parkinson.

Ad esempio, possono sorgere problemi nei complessi percorsi chimici che generano energia nei mitocondri e possono verificarsi mutazioni nel DNA mitocondriale.

Inoltre, i mitocondri possono essere danneggiati da un accumulo di specie reattive dell'ossigeno che sono prodotte come sottoprodotto della produzione di energia.

Ma come fanno questi difetti a produrre i sintomi distinti del Parkinson? Dopotutto, i mitocondri sono praticamente in ogni cellula del corpo umano.

La risposta sembra essere nel tipo di cellule colpite dal Parkinson: i neuroni dopaminergici. Queste cellule sono unicamente suscettibili alla disfunzione mitocondriale. In parte, questo sembra essere perché sono particolarmente sensibili agli attacchi ossidativi.

I neuroni dopaminergici sono anche fortemente dipendenti dal calcio, un elemento su cui i mitocondri tengono traccia. Senza il controllo del calcio mitocondriale, le cellule nervose dopaminergiche soffrono in modo sproporzionato.

È stato anche discusso un ruolo mitocondriale nel cancro. Le cellule maligne si dividono e si replicano in modo fuori controllo; questo è energeticamente costoso, rendendo i primi sospetti dei mitocondri.

Oltre alla capacità dei mitocondri di generare energia per le cellule tumorali, aiutano anche le cellule ad adattarsi agli ambienti nuovi o stressanti. E poiché le cellule tumorali hanno un'incredibile capacità di spostarsi da una parte all'altra del corpo, creare negozi e continuare a moltiplicarsi senza fermarsi a riprendere fiato, anche qui i mitocondri sono sospetti cattivi.

Oltre al Parkinson e al cancro, vi sono prove che i mitocondri potrebbero anche avere una mano nello sviluppo della steatosi epatica non alcolica e di alcune condizioni polmonari. Abbiamo ancora molto da imparare su come questi organelli industriosi influenzano la malattia.

Il livello successivo del microbioma

I batteriofagi sono virus che attaccano i batteri. E, con l'aumentato interesse per i batteri intestinali, non sorprende che i batteriofagi abbiano iniziato a sollevare le sopracciglia. Se i batteri possono influenzare la salute, sicuramente può farlo anche qualcosa che li uccide.

I batteri, presenti in tutti gli ecosistemi sulla terra, sono notoriamente numerosi. I batteriofagi, tuttavia, sono più numerosi di loro; un autore si riferisce a loro come "virtualmente onnipresente".

L'influenza del microbioma sulla salute e sulla malattia è una complicata rete di interazioni che stiamo appena iniziando a svelare.

E quando il virome – i nostri virus residenti – viene aggiunto al mix, diventa esponenzialmente labirintico.

Sapendo quanto siano importanti i batteri nella malattia e nella salute, è necessario solo un piccolo salto di immaginazione per considerare come i batteriofagi – che sono specifici per diversi ceppi di batteri – possano un giorno essere utili dal punto di vista medico.

Infatti, i batteriofagi sono stati usati per trattare le infezioni negli anni '20 e '30. Sono cadute in disgrazia soprattutto perché gli antibiotici, che erano più facili da immagazzinare e da produrre e da acquistare, sono apparsi sulla scena.

Ma con il rischio che la resistenza agli antibiotici aumenti la sua testa, potrebbe esserci un ritorno alla terapia con batteriofagi.

I batteriofagi hanno anche il vantaggio di essere specifici per un batterio, a differenza dell'ampia diffusione di antibiotici su molte specie.

Sebbene la rinascita di interesse per i batteriofagi sia nuova, alcuni già vedono un potenziale ruolo nella lotta contro "malattie cardiovascolari e autoimmuni, rigetto del trapianto e cancro".

Imposta alla deriva su zattere lipidiche

Ogni cellula è rivestita da una membrana lipidica che consente a determinate sostanze chimiche di entrare e uscire bloccando i percorsi degli altri. Lungi dall'essere una semplice borsa piena di bit, le membrane lipidiche sono entità complesse e protette di proteine.

All'interno del complesso di membrane, le zattere lipidiche sono isole discrete in cui si concentrano i canali e altri dispositivi cellulari. Lo scopo esatto di queste strutture è oggetto di accesi dibattiti, ma gli scienziati stanno prendendo attivamente in considerazione ciò che potrebbero significare per una serie di condizioni, tra cui la depressione.

Recenti indagini hanno concluso che la comprensione di queste regioni potrebbe aiutarci a capire come funzionano gli antidepressivi.

Le proteine ​​G, che sono interruttori cellulari che trasmettono il segnale, si disattivano quando si spostano su zattere lipidiche. Quando la loro attività diminuisce, il fuoco neuronale e la comunicazione si riducono, il che, teoricamente, potrebbe causare alcuni sintomi di depressione.

Dall'altro lato della medaglia, è stato dimostrato che gli antidepressivi spostano le proteine ​​G indietro dalle zattere lipidiche, riducendo in tal modo i sintomi depressivi.

Altri studi hanno studiato il ruolo potenziale delle zattere lipidiche nella resistenza ai farmaci e nelle metastasi nel cancro del pancreas e dell'ovaio, nonché il rallentamento cognitivo sulla via verso il morbo di Alzheimer.

Sebbene la struttura a doppio strato della membrana lipidica sia stata scoperta per la prima volta nella metà del secolo scorso, le zattere lipidiche sono un'aggiunta relativamente nuova alla famiglia cellulare. Molte domande sulla loro struttura e funzione sono ancora senza risposta.

Le cose buone arrivano in piccoli pacchetti

In breve, le vescicole extracellulari sono piccoli pacchetti che trasportano sostanze chimiche tra le cellule. Aiutano a comunicare e a svolgere un ruolo in processi diversi come la coagulazione, l'invecchiamento cellulare e la risposta immunitaria.

Poiché trasportano messaggi avanti e indietro come parte di una così vasta gamma di percorsi, non c'è da meravigliarsi che abbiano il potenziale per andare a monte e rimanere invischiati nella malattia.

Inoltre, poiché possono trasportare molecole complesse tra cui proteine ​​e DNA, c'è la possibilità che possano spingere materiali specifici per la malattia, come le proteine ​​coinvolte nelle malattie neurodegenerative.

I tumori producono anche vescicole extracellulari e, anche se il loro ruolo non è stato ancora completamente compreso, è probabile che aiutino il cancro a creare negozi in luoghi distanti.

Se possiamo imparare a leggere questi segnali di fumo intercellulari, potremmo ottenere informazioni su una miriade di processi patologici. In teoria, tutto ciò che dobbiamo fare è attingere a loro e infrangere il codice – che, ovviamente, sarà una sfida monumentale.

Below the fold

Se prendi la biologia, potresti avere un vago ricordo del reticolo endoplasmatico (ER) piacevole da pronunciare. Si potrebbe anche ricordare che si tratta di una rete interconnessa di sacche appiattite all'interno del citoplasma, situata vicino al nucleo.

Il pronto soccorso – visto per la prima volta al microscopio alla fine del 1800 – piega le proteine ​​e le prepara per la vita nell'ambiente duro fuori dalla cella.

È vitale che le proteine ​​siano piegate correttamente; se non lo sono, il pronto soccorso non li trasporterà nella loro destinazione finale. In periodi di stress, quando il pronto soccorso sta facendo funzionare straordinari, possono accumularsi proteine ​​malformate o dispiegate. Questo innesca una cosiddetta risposta proteica dispiegata (UPR).

Un UPR tenta di riportare il normale funzionamento cellulare online cancellando l'arretrato di proteine ​​dispiegate. Per fare ciò, previene l'ulteriore produzione di proteine, abbatte le proteine ​​mal ripiegate e attiva macchinari molecolari che possono aiutare a rompere con qualche piegamento.

Se l'ER non riesce a rimettersi in carreggiata e l'UPR non riesce a riportare in linea la situazione proteica della cellula, la cellula è marcata per morte dall'apoptosi, un tipo di suicidio cellulare.

Lo stress ER e il conseguente UPR sono stati implicati in una serie di malattie, una delle quali è il diabete.

L'insulina è prodotta dalle cellule beta pancreatiche e, poiché la produzione di questo ormone varia nel corso di una giornata, la pressione sull'ER sale e scende – il che significa che queste cellule si basano su un'efficiente segnalazione UPR.

Gli studi hanno dimostrato che il livello di zucchero nel sangue aumenta la pressione sulla sintesi proteica. Se l'UPR non riesce a rimettere le cose in carreggiata, le cellule beta diventano disfunzionali e muoiono. Man mano che i numeri delle cellule beta diminuiscono, l'insulina non può più essere creata quando necessario e il diabete si svilupperà.

Questi sono tempi affascinanti da coinvolgere nella scienza biomedica e, come dimostra questo breve scorcio, abbiamo ancora molto da imparare, e coprire il vecchio terreno può essere altrettanto utile quanto scavare nuovi orizzonti.

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