I microbi dell'intestino possono spronare il sistema immunitario ad attaccare il cancro

Uno studio in tutto il mondo ha identificato i batteri intestinali che possono potenziare la capacità del sistema immunitario di combattere i tumori. La scoperta dovrebbe aiutare a migliorare e personalizzare i trattamenti immunoterapici per il cancro.

L'immunoterapia è un termine generale per trattamenti che aumentano la capacità del corpo di affrontare le malattie.

Uno di questi trattamenti utilizza farmaci chiamati inibitori del checkpoint immunitario.

Queste proteine ​​bloccanti producono cellule cancerogene e che le proteggono dagli attacchi delle cellule immunitarie.

Tuttavia, non tutti i casi di cancro rispondono al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, e i farmaci possono anche causare gravi effetti collaterali.

Il nuovo studio di Nature Communications rivela informazioni che dovrebbero aiutare a identificare quali persone hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dal trattamento con inibitori del checkpoint immunitario.

L'informazione riguarda i meccanismi molecolari attraverso i quali i batteri intestinali interagiscono con il sistema immunitario per influenzare la sua capacità di combattere il cancro.

Il Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute di La Jolla, in California, ha guidato la grande squadra internazionale che ha lavorato allo studio, che ha coinvolto anche la collaborazione con tre ospedali.

Batteri intestinali, sistema immunitario e melanoma

Thomas Gajewski è un professore di immunoterapia contro il cancro presso l'Università di Chicago, Illinois, e non è stato coinvolto nelle indagini. Lo descrive come "un passo importante" verso l'espansione "del numero di persone che beneficiano dell'immunoterapia".

I ricercatori hanno identificato 11 ceppi di batteri intestinali la cui interazione con il sistema immunitario ha contribuito a rallentare la crescita dei tumori del melanoma nei topi.

Inoltre, hanno evidenziato una via di segnalazione chiamata risposta proteica dispiegata (UPR) come collegamento principale tra i batteri intestinali e la capacità antitumorale di combattere il sistema immunitario.

L'UPR è un processo cellulare che aiuta a mantenere le popolazioni proteiche stabili e in buona salute eliminando quelle che lo stress cellulare ha causato di piegare in modo errato.

I ricercatori hanno scoperto che l'attività UPR era più bassa nelle persone con melanoma il cui cancro rispondeva agli inibitori del checkpoint immunitario.

Essi suggeriscono che ciò evidenzia l'attività UPR come un potenziale marcatore per selezionare le persone con melanoma che hanno maggiori probabilità di beneficiare della terapia del checkpoint immunitario.

"Questi risultati", afferma l'autore dello studio senior Ze'ev Ronai, un professore di Sanford Burnham Prebys, "(…) identificano una collezione di ceppi batterici che potrebbero attivare l'immunità antitumorale e i biomarcatori che potrebbero essere utilizzati per stratificare le persone con melanoma per il trattamento con inibitori del checkpoint selezionati. "

Necessità di migliorare la terapia con inibitori del checkpoint

Sebbene sia molto più raro della maggior parte dei tipi di cancro della pelle, il melanoma è più probabile che invada il tessuto vicino e si diffonda in altri punti del corpo. La sua tendenza a diffondersi rende il melanoma un tumore serio e potenzialmente letale.

Secondo l'American Cancer Society (ACS), il melanoma è responsabile di circa l'1 per cento di tutti i tumori della pelle, ma rappresenta la maggior parte dei decessi per cancro della pelle negli Stati Uniti.

L'ACS stima che durante il 2019, circa 96.480 persone scopriranno di avere il melanoma e 7.230 persone moriranno di cancro della pelle negli Stati Uniti.

Il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario ha avuto un effetto drammatico sul miglioramento dei tassi di sopravvivenza per le persone con melanoma, ma il cancro ha ancora un alto rischio di causare la morte una volta diffuso.

Anche quando i medici combinano la terapia del checkpoint immunitario con altri trattamenti, funzionano solo per circa la metà di tutti i casi. Inoltre, le persone con un tumore reattivo possono ancora manifestare reazioni autoimmuni, durata della risposta limitata e persino resistenza alla terapia.

Il recente studio aggiunge alla crescente evidenza che i microbi intestinali possono influenzare l'efficacia dell'immunoterapia. Ricerche precedenti hanno dimostrato, ad esempio, che alcuni ceppi di batteri intestinali possono aumentare l'efficacia del trattamento, mentre alcuni antibiotici e probiotici possono ridurlo.

Modello del mouse utile

Per la loro indagine, il Prof. Ronai ed i suoi colleghi hanno usato topi privi della proteina RING 5 (RNF5), che aiuta le cellule a rimuovere le proteine ​​piegate in modo scorretto.

Hanno scoperto che questi topi potevano fermare la crescita del tumore del melanoma finché il loro sistema immunitario e le popolazioni di microbi intestinali erano sani e intatti.

Tuttavia, se ospitassero i topi senza RNF5 con topi che non mancavano della proteina, o se li trattavano con antibiotici, gli animali perdevano la loro capacità di combattere i tumori del melanoma. Questo ha dimostrato che i microbi intestinali hanno svolto un ruolo chiave nelle difese immunitarie antitumorali.

Ulteriori indagini hanno rivelato il coinvolgimento di diversi componenti del sistema immunitario nell'intestino e la riduzione di UPR nelle cellule immunitarie e dell'intestino è stata sufficiente per attivare le cellule immunitarie.

Usando tecniche avanzate, il team ha visto che i topi silenziati RNF5 avevano popolazioni più grandi di 11 ceppi di batteri. Quando hanno trapiantato questi ceppi in topi privi di germi che non avevano batteri intestinali, hanno innescato una risposta antitumorale e ridotto la crescita del tumore del melanoma.

In una serie finale di test, il team ha confermato i risultati in campioni di tessuto da tre gruppi separati di persone con melanoma che hanno poi ricevuto il trattamento con inibitori del checkpoint.

Questi test hanno rivelato che la risposta al trattamento è correlata ai livelli di componenti UPR, il che suggerisce che questi potrebbero servire come potenziali biomarcatori per prevedere chi sarebbe più propenso a trarre beneficio dall'immunoterapia.

I ricercatori ora progettano di identificare le molecole antitumorali prodotte dai batteri dell'intestino. Quindi intendono testare i poteri antitumorali delle molecole e scoprire quali probiotici potrebbero aumentare la loro efficacia nelle persone con melanoma.

Il prof. Ronai dice che c'è anche un altro angolo che desiderano esplorare. Durante lo studio, hanno notato come i topi privi di RNF5 fossero più suscettibili all'infiammazione intestinale. Questo è anche un effetto collaterale in alcune terapie di checkpoint.

Forse la squadra potrebbe usare "questo potente modello", aggiunge, per scoprire come risolvere "l'equilibrio tra autoimmunità e immunità antitumorale" per aiutare più persone a beneficiare delle immunoterapie.

"Il nostro studio stabilisce un legame formale tra il microbioma e l'immunità antitumorale e indica il ruolo dell'UPR in questo processo, rispondendo a una domanda a lungo cercata sul campo".

Prof. Ze'ev Ronai

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