Come distruggere un promotore del tumore potrebbe portare a nuovi trattamenti contro il cancro

Gli scienziati hanno incrinato un meccanismo cellulare che guida la formazione del tumore nella maggior parte dei tipi di cancro. Questa scoperta potrebbe portare a nuove terapie tanto necessarie per il cancro, compreso il carcinoma mammario triplo negativo, difficile da trattare.

La scoperta riguarda l'attività molecolare della proteina soppressore tumorale p53. Questa proteina si trova all'interno del nucleo della cellula e protegge il DNA della cellula dallo stress. Per questo motivo ha acquisito il soprannome di "guardiano del genoma".

Tuttavia, le forme mutate di p53, che sono comuni nel cancro, si comportano in modo diverso rispetto al p53 regolare. Invece di proteggere la cellula, possono assumere proprietà oncogene o promotori del tumore e diventare fattori attivi del cancro.

Precedenti studi avevano già dimostrato che le mutazioni di p53 sono più stabili delle loro controparti non mutanti e possono accumularsi fino a che non si eclissano nel nucleo. Tuttavia, il meccanismo alla base della stabilità delle mutazioni di p53 è rimasto poco chiaro.

Ora, i ricercatori della Scuola di Medicina e Sanità pubblica dell'Università del Wisconsin-Madison hanno scovato il meccanismo di stabilizzazione e suggeriscono che offre un promettente obiettivo per nuovi trattamenti contro il cancro. Le loro scoperte sono contenute nella rivista Nature Cell Biology.

Il processo di stabilizzazione coinvolge due molecole: l'enzima PIPK1-alfa e il suo "lipid messenger" PIP2. Tra di loro, sembrano regolare la funzione di p53.

"Sebbene il p53 sia uno dei geni più comunemente mutati nel cancro", afferma il ricercatore e autore dello studio Vincent L. Cryns, che è professore di medicina, "non abbiamo ancora farmaci che mirino specificamente alla p53".

"Guardiano del genoma"

La proteina p53 protegge il genoma in diversi modi. All'interno del nucleo, si lega al DNA. Quando la luce ultravioletta, le radiazioni, i prodotti chimici o altri agenti causano danni al DNA, p53 decide se riparare il danno o istruire la cellula ad autodistruggersi.

Se la decisione è di riparare il DNA, p53 innesca altri geni per avviare questo processo. Se il DNA è irreparabile, p53 impedisce alla cellula di dividersi e invia un segnale per iniziare l'apoptosi, che è un tipo di morte cellulare programmata.

In questo modo, il p53 nonmutant impedisce alle cellule con DNA danneggiato di dividersi e potenzialmente di crescere in tumori cancerosi.

Tuttavia, molte forme mutanti di p53 implicano un cambiamento in un singolo blocco, o amminoacido, nella molecola proteica, che impedisce di arrestare la replicazione delle cellule con DNA danneggiato.

Utilizzando una gamma di colture cellulari, il team dietro il nuovo studio ha scoperto che l'enzima PIPK1-alfa si collega a p53 per produrre PIP2 quando le cellule si stressano a causa del danno al DNA o di un'altra causa.

PIP2 si lega anche fortemente a p53 e fa associare la proteina a "piccole proteine ​​da shock termico". È questa associazione con le proteine ​​da shock termico che stabilizza il mutante p53 e gli consente di promuovere il cancro.

"Le piccole proteine ​​da shock termico sono davvero brave a stabilizzare le proteine", spiega il professor Cryns.

"Nel nostro caso, il loro legame con la p53 mutante probabilmente facilita le sue azioni di promozione del cancro, qualcosa che stiamo esplorando attivamente", aggiunge.

Targeting p53 per combattere il cancro

Gli scienziati sono stati sorpresi di trovare PIPK1-alfa e PIP2 nel nucleo delle cellule, in quanto queste due molecole tendono a verificarsi solo nelle pareti cellulari.

Hanno anche scoperto che interrompere la via PIP2 ha impedito l'accumulo di p53 mutante, impedendole in modo efficace di promuovere lo sviluppo del tumore.

Il team suggerisce che liberarsi del p53 mutante potrebbe essere un modo efficace per combattere i tumori in cui è il fattore chiave.

Questo potrebbe essere un percorso promettente per scoprire i farmaci per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo, un tipo aggressivo che, per sua natura, ha pochi altri fattori per i farmaci da prendere di mira.

I ricercatori stanno già navigando per composti che bloccano PIPK1-alfa e potrebbero diventare farmaci candidati per il trattamento di tumori con p53 mutante.

"La nostra scoperta di questo nuovo complesso molecolare indica diversi modi per colpire la p53 per la distruzione, incluso il blocco [PIPK1-alfa] o altre molecole che si legano a p53."

Prof. Vincent L. Cryns

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