Cancro: nuovo composto aumenta la chemio, previene la resistenza del trattamento

I ricercatori potrebbero aver trovato un modo per impedire alle cellule tumorali di difendersi dalla chemioterapia. In un nuovo studio sui topi, il blocco di un percorso di riparazione del DNA ha impedito alle cellule tumorali di sopravvivere o diventare resistenti al trattamento.

Graham Walker, il professore di biologia dell’American Cancer Society Research presso il Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge, è uno degli autori senior del nuovo lavoro.

Nella sua precedente ricerca, il Prof. Walker ha studiato un processo di riparazione del DNA che le cellule cancerogene fanno affidamento per evitare il danno della chemioterapia. Questo processo si chiama translesion synthesis (TLS).

Come spiegano i ricercatori, le cellule sane possono normalmente riparare il DNA rimuovendo accuratamente il danno al DNA.

Tuttavia, quando le cellule diventano cancerose, non possono più fare affidamento su questo normale sistema di riparazione. Invece, usano TLS, che è meno preciso.

Nello specifico, TLS utilizza polimerasi di DNA TLS specializzate. Le polimerasi sono enzimi che possono fare copie del DNA. Le DNA polimerasi normali replicano accuratamente il DNA, ma le DNA polimerasi TLS replicano il DNA danneggiato in modo meno preciso.

Perché i farmaci chemio hanno bisogno di una spinta

Questo processo di replicazione del DNA “imperfetto” porta essenzialmente a mutazioni che rendono le cellule cancerose resistenti ai futuri trattamenti che danneggiano il DNA.

“Poiché queste DNA polimerasi TLS sono realmente soggette a errori, sono responsabili di quasi tutte le mutazioni indotte da farmaci come il cisplatino”, spiega l’autore dello studio co-senior Michael Hemann, professore associato di biologia al MIT.

Il cisplatino è un farmaco chemioterapico che i medici prescrivono per trattare varie forme di cancro, tra cui “tumori della vescica, testa e collo, polmoni, ovari e testicoli”.

Funziona interferendo con la riparazione del DNA, causando danni al DNA e infine inducendo la morte delle cellule tumorali.

Tuttavia, le cellule tumorali sono spesso resistenti al cisplatino. Il farmaco ha anche numerosi effetti collaterali, come “gravi problemi ai reni, reazioni allergiche, diminuzione (d) immunità alle infezioni, disturbi gastrointestinali, emorragia e perdita dell’udito”.

Questo è il motivo per cui, nel nuovo studio, gli scienziati hanno deciso di potenziare il potere di questo farmaco. “È molto dimostrato che con queste chemioterapie frontali che usiamo, se non ti curano, ti fanno peggiorare”, dice Hemann.

“Stiamo cercando di far funzionare meglio la terapia, e vogliamo anche rendere il tumore sempre più sensibile alla terapia a dosi ripetute”, aggiunge.

Pei Zhou, professore di biochimica alla Duke University di Durham, NC, e Jiyong Hong, professore di chimica alla Duke University, sono anche autori senior del nuovo studio, che ora compare sulla rivista Cell.

1 farmaco su 10.000 migliora il cisplatino

Hemann, il prof. Walker ei loro colleghi hanno iniziato a dedicarsi ad alcune ricerche precedenti svolte quasi un decennio fa.

A quel tempo, hanno pubblicato due studi che hanno rotto i meccanismi in gioco in TLS. Hanno dimostrato che, per far funzionare il cisplatino, TLS doveva essere interrotto.

In particolare, hanno scoperto che la riduzione dell’espressione della TLS polimerasi Rev1 mediante l’interferenza con RNA ha reso il farmaco cisplatino molto più efficace nella lotta contro il linfoma e il cancro del polmone nei modelli murini, impedendo che i tumori ricorrenti diventassero resistenti al trattamento.

Nel nuovo studio, hanno analizzato circa 10.000 composti farmacologici potenzialmente in grado di interrompere il processo TLS.

Alla fine hanno trovato un farmaco che si lega strettamente a Rev1 e gli impedisce di interagire con altre polimerasi e proteine ​​che sono necessarie per il TLS.

I ricercatori hanno testato questo composto in combinazione con cisplatino in vari tipi di cellule tumorali umane e hanno scoperto che la combinazione ha distrutto molte più cellule tumorali rispetto al solo farmaco chemio.

Inoltre, le cellule tumorali sopravvissute avevano meno probabilità di formare nuove mutazioni che le rendessero resistenti al trattamento.

“Poiché questo innovativo inibitore (TLS) mira alla capacità mutagena delle cellule tumorali di resistere alla terapia”, spiega Nimrat Chatterjee, co-autore dello studio e ricercatore postdottorato del MIT, “può potenzialmente affrontare il problema della recidiva del cancro, dove i tumori continuano ad evolvere da nuovi mutazioni e insieme rappresentano una sfida importante nel trattamento del cancro “.

Il composto “aumenta le cellule cancerogene”

Successivamente, gli scienziati hanno testato la combinazione di farmaci in un modello murino di melanoma con cellule tumorali umane e hanno visto che i tumori si sono ridotti molto più quando gli scienziati li hanno trattati con la combinazione di farmaci rispetto al solo cisplatino.

“Questo composto ha aumentato l’uccisione cellulare con cisplatino e prevenuto la mutagenesi, che era quello che ci aspettavamo bloccando questa via”.

Prof. Graham Walker

In futuro, i ricercatori hanno in programma di esaminare i meccanismi alla base degli effetti di questa combinazione. Mirano a iniziare a testarlo sugli esseri umani.

“Questo è un futuro obiettivo principale, per identificare in quale contesto questa terapia combinata funzionerà particolarmente bene”, afferma Hemann.

“Speriamo che la nostra comprensione di come funzionano e quando lavoreranno coinciderà con lo sviluppo clinico di questi composti, quindi quando verranno utilizzati, capiremo a chi (le persone) dovrebbero essere dati “.

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