Artrite reumatoide

Artrite reumatoide: gli scienziati fermano i danni ai tessuti

Le persone con artrite reumatoide hanno un meccanismo difettoso nel loro sistema immunitario. La sua riparazione potrebbe arrestare l'infiammazione e il danno tissutale che la malattia infligge al tessuto sinoviale che riveste e protegge le articolazioni.

Queste furono le conclusioni raggiunte dagli scienziati della Scuola di Medicina dell'Università di Stanford in California dopo aver dimostrato come un composto sperimentale fosse in grado di riparare il meccanismo difettoso in un modello murino di artrite reumatoide (RA).

Uno studio che appare ora sulla rivista Nature Immunology riporta come i ricercatori hanno identificato la faglia nelle cellule T helper del sistema immunitario e come cambia il loro comportamento.

La prof.ssa Cornelia M. Weyand, che è a capo di immunologia e reumatologia, è l'autore senior dello studio.

Lei ei suoi colleghi spiegano che una volta che le cellule T helper difettose entrano nel tessuto sinoviale, convocano cellule immunitarie aggressive e scatenano l'infiammazione e la distruzione delle normali cellule sinoviali.

Hanno eseguito test su topi con innesti di tessuto sinoviale umano che si erano infiammati a seguito di iniezioni di cellule T helper dall'uomo con RA.

Il composto sperimentale ha bloccato il meccanismo difettoso nelle cellule T helper umane e ridotto i loro effetti infiammatori nei topi.

Il team spera di iniziare presto le sperimentazioni cliniche umane del composto o di uno dei suoi derivati.

Artrite reumatoide e sistema immunitario

L'AR è una malattia che causa gonfiore, rigidità e dolore alle articolazioni. Altri sintomi includono nausea, stanchezza e febbri occasionali.

La malattia colpisce circa 1 persona su 100. Sebbene possa colpire a qualsiasi età, è più comune nelle persone anziane. Inoltre, è più probabile che le donne sviluppino rispetto agli uomini.

Gli esperti non sono esattamente sicuri di ciò che causa l'AR. Hanno concluso, tuttavia, che si tratta di una malattia autoimmune, per cui il sistema immunitario attacca i tessuti sani nello stesso modo in cui attacca batteri e virus.

In RA, il sistema immunitario attacca ripetutamente il synovia, che è il rivestimento morbido delle articolazioni che impedisce alle ossa di sfregarsi l'un l'altro.

La distruzione della sinovia si verifica anche nell'osteoartrite. Tuttavia, in questo caso, il danno deriva dall'usura che accompagna l'invecchiamento.

L'infiammazione che si verifica in RA può anche danneggiare altre parti del corpo. Può raddoppiare il rischio di malattie cardiache, per esempio.

Il prof. Weyand osserva che mentre i farmaci esistenti possono alleviare i sintomi dell'AR, non rettificano le cellule immunitarie erranti.

Lei e i suoi colleghi hanno imparato che le cellule T helper difettose distraggono le loro risorse interne dalle cellule per produrre energia "producendo un esercito di prole infiammata".

"Questo esercito cellulare", spiega il prof. Weyand, "esce dai linfonodi, si fa strada verso i tessuti sinoviali, si trasferisce lì e istiga il danno infiammatorio che è il segno distintivo dell'artrite reumatoide".

Le cellule difettose deviano l'uso del glucosio

Il recente studio si basa su lavori precedenti in cui il team ha osservato alcune differenze nelle cellule T helper di persone sane e di quelli con RA.

Ad esempio, hanno notato che in RA, le cellule T helper hanno bassi livelli di ATP, che è una molecola che tutti i processi cellulari usano come unità di energia.

Tuttavia, nonostante abbiano bassi livelli di ATP, le cellule aberranti inviano glucosio per contribuire a creare nuovi materiali cellulari invece di produrre più ATP. Realizzare nuovi materiali cellulari provoca solo ulteriori danni.

Nelle persone sane, le cellule T helper non si comportano in questo modo. Questo perché quando percepiscono bassi livelli di ATP, deviano il glucosio verso la produzione di più ATP.

Il meccanismo che aiuta le cellule T a rilevare un ATP basso si basa su una molecola chiamata AMPK, che monitora il rapporto tra ATP e due dei principali prodotti in cui si scompone.

Quando il rapporto tra ATP e questi prodotti di degradazione scende al di sotto di un certo livello, AMPK attiva un interruttore che devia il glucosio dalla produzione di materiali cellulari alla produzione di combustibile ATP.

"Quando la tua casa è fredda", spiega il prof. Weyand, "devi gettare i tuoi log nel tuo caminetto, non usarli per costruire una nuova casa nel tuo cortile".

Motivo alla base del mancato monitoraggio di ATP

Nel recente studio, il Prof. Weyand e il suo team hanno scoperto il motivo per cui AMPK non riesce a monitorare correttamente l'ATP nelle cellule T helper nelle persone che hanno RA.

Hanno identificato il meccanismo che attiva AMPK. Il meccanismo, che deve avere luogo sulla superficie dei lisosomi, coinvolge un piccolo gruppo di sostanze chimiche che si attaccano all'AMPK.

I lisosomi sono piccoli sacchi all'interno delle cellule che svolgono diversi ruoli. In un ruolo, si comportano come riciclatori di detriti cellulari. Possono anche svolgere diversi altri compiti a causa di una serie di recettori, enzimi, canali e varie altre proteine ​​che sfoggiano sulle loro membrane esterne.

Uno dei ruoli del lisosoma è consentire all'AMPK di inserirsi in un grande complesso proteico sulla sua superficie. Da lì, l'AMPK può quindi deviare il glucosio a rendere l'ATP nelle cellule T helper che sono scese al di sotto della soglia ATP.

Per il nuovo studio, il Prof. Weyand e il suo team hanno confrontato le cellule T helper da 155 persone con RA e lo stesso numero di persone sane. Li hanno anche confrontati con cellule di individui con altri tipi di malattie autoimmuni.

Hanno scoperto che le cellule T helper di persone con RA, quelle in buona salute e quelle con altre malattie autoimmuni avevano tutte la stessa quantità di AMPK.

Tuttavia, la differenza era che le molecole di AMPK nelle cellule T helper per l'artrite reumatoide rimanevano inattive e non apparivano sulle superfici dei lisosomi.

Inoltre, le molecole AMPK in quei campioni con RA mancavano di una caratteristica distinta che era presente in quelle dei campioni sani e di altri campioni autoimmuni. Mancavano molecole di acido miristico sul loro back-end.

Riparare il meccanismo

I ricercatori hanno scoperto che anche le cellule T helper per l'artrite reumatoide contenevano livelli molto più bassi dell'enzima NMT1. Questo enzima aiuta ad attaccare l'acido miristico sulle estremità posteriori delle proteine.

In seguito a ulteriori indagini, il team ha scoperto che le "code" di acido miristico aiutano a bloccare l'AMPK sulla superficie dei lisosomi.

Quando i ricercatori hanno aumentato i livelli di NMT1 nelle cellule T helper reumatoide, hanno scoperto che le cellule hanno secreto un numero inferiore di molecole infiammatorie.

Infine, il team ha scoperto che il composto sperimentale A769662 può attivare AMPK anche quando non è effettivamente bloccato su una superficie di lisosoma.

Il composto ha "invertito" l'output infiammatorio delle cellule T helper per l'artrite reumatoide nel modello murino. Ha inoltre ridotto la tendenza delle cellule T helper a "infiltrarsi e danneggiare il tessuto sinoviale umano nei topi".

"Sappiamo come queste cellule immunitarie alimentano il loro cattivo comportamento e ora abbiamo dimostrato che possiamo invertire questo comportamento e fare in modo che queste cellule si comportino come dovrebbero".

Prof. Cornelia M. Weyand

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